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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

山东寿光：合奏育人“主旋律”******

　　山东寿光构建“四个一体化”思政教育工作体系——

　　合奏育人“主旋律”

“在‘学会与父母沟通’一课上，学生模拟还原了与父母发生矛盾的真实情景，并就‘我们如何与父母相处’这一问题展开自由辩论，在相互交流中学会了与父母换位思考；在‘模拟法庭’课上，老师组织开展了‘我是法律小专家’案例分析活动，学生运用所学法律知识对案例进行分析，提高了学生学法、知法、守法、用法能力。”近日，山东寿光现代明德学校校长王永亮告诉记者，该校在山东省寿光市思政教育一体化建设工程引领下，改进思政育人模式，收到了良好效果。

　　近年来，寿光市紧紧围绕立德树人根本任务，着力构建基于“顶层设计、课程打造、队伍培养、阵地建设”为主的“四个一体化”工作体系，实施党建统领下的思政铸魂育人工程，激活了学校思政教育“一池春水”，有力提升了思政教育质量和育人水平。

　　2021年，寿光市成立了思政课教学指导委员会、大中小学思政课程一体化研究课题组，汇聚了大中小学思政课教育专家和骨干教师30余人，强化对全市思政课教学的指导与研究。通过建立完善顶层设计，寿光确保覆盖大中小学各个学段的教材体系、教学体系、评价体系、实践育人体系、师资建设体系、保障体系等整体协同，坚定育人“大方向”。

　　“通过顶层设计一体化，打破了学段壁垒，统筹理顺思政德育目标一致和内容梯度衔接的关系，有效解决了教育目标制定脱节、教育内容交叉重复、不同阶段的思政教育缺乏有效衔接等问题，为思政铸魂育人工程注入了生机活力。”寿光市委教育工委委员刘福昌说。

　　同时，寿光通过跨学段协同联动的思政课一体化教学研究联盟建设，加强了各联盟学校之间的协调“互动”，构建了不同学段“协同作战”的思政课实施体系。作为寿光域内唯一的本科院校，潍坊科技学院与寿光现代中学等24所中小学建立大中小学思政课一体化建设研究基地，开展思政课教学研究，促进各学段思政教育融通融合。

　　“联盟校共建为邻学段、同学段、跨学段相互听课、集体备课、思政课‘堵点’集体攻关及思政课教学资源共享搭建了平台，让每个学段都有‘责任田’，实现了不同学段思政课教师无障碍交流。”寿光市教体局党建工作科负责人李新刚介绍。

　　在日前寿光市大中小学一体化“同城大课堂”专题研讨会上，来自全市各学段300多名大中小学思政课教师围绕“传承红色基因”这一主题同备一堂课，以家乡的红色元素为切入点，以不同年龄段学生喜欢听、能听懂的方式宣讲党的二十大精神。

　　在思政课教师队伍一体化培养中，寿光坚持统筹融合，全力构建全市思政课教师共同体，创新实施“一一二”工作法，即成立一个市级教研团队，组织大中小学开展联合教研；打造一个教学法，与“教学评一致性”相融合，打造高效课堂；定期组织全市各大中小学教师“同备一节课”“同上一堂课”，将一体化建设的研究成果转化为教师课堂教学的生动实践，培养思政育人“生力军”。

　　同时，寿光加快大中小学思政课教师专业发展一体化团队建设，遴选了6个思政课教学示范团队，组建16个思政课名师工作室，辐射引领全市1600多名思政课教师实现专业化成长，并优化完善思政课教师评价激励机制，调动教师参与衔接的积极性和主动性。

　　此外，寿光还大力推动思政育人阵地建设一体化，形成合奏育人“主旋律”。“我们的思政课不仅在课堂上，还经常开设在各类实践基地，这种丰富多彩的‘体验式’思政教育，学生更喜欢、效果更好。”日前，正带领学生在寿光市蔬菜高科技示范园上思政课的寿光一中教师李舒说。

　　与这堂“出圈”的思政课一样，寿光越来越多的思政课教师尝试用新的“打开方式”，让思政课变得鲜活可感、有料有趣。近年来，寿光遴选新时代精神文明广场、牛头镇抗日武装起义陈列馆等30个大中小学思政课一体化教学实践基地，联合开展“进企业、进社区、进农村”等参观考察和主题实践活动，让“行走的思政课”在学生心中留下了印记。

　　目前，寿光市思政课阵地建设一体化格局基本形成，育人效益不断提升，实现了课内外无缝衔接、全过程全方位育人。“我们将持续开好、上好一体化贯穿各学段的思政课，以入耳入脑入心的思政教育，促进学生德智体美劳全面发展，为学生健康成长打好生命底色。”寿光市教体局党组书记、局长张国峰这样说。（本报记者 魏海政 通讯员 商荣宾 张伟峰）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）